硼替佐米

骨髓瘤靶向藥物用途惡性腫瘤治療藥物上市情況不良反應適應癥生物活性靶點體外研究體內(nèi)研究 用途與合成方法 MSDS 硼替佐米價格(試劑級) 上下游產(chǎn)品信息 專題

中文名稱	硼替佐米
中文同義詞	硼替佐米(其他);((R)-3-甲基-1-((S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰胺O)丁基)硼IC酸;英文名稱:BORTEZOMIB;硼佐替米;保特佐米 1G;硼替佐米對照品;R,S-異構(gòu)體;保特佐米原料藥;硼替佐米
英文名稱	Bortezomib
英文同義詞	Boronic acid, B-[(1R)-3-Methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(2-pyrazinylcarbonyl)aMino]propyl]aMino]bu;MG-341  PS-341;BortezoMib Base;BortezoMib-D8;bortezoMib(other);MLM341;BortezoMib R;VELCADE(BORTEZOMIB)
CAS號	179324-69-7
分子式	C19H25BN4O4
分子量	384.24
EINECS號	605-854-3
相關(guān)類別	信號轉(zhuǎn)導通路激酶抑制劑;科研試劑;原料藥;抗腫瘤藥物;抗腫瘤;原料中間體-原料藥;對照品-雜質(zhì)對照品;新藥及仿制藥;抗腫瘤類;小分子抑制劑;中間體;醫(yī)藥原料;醫(yī)藥原料藥;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;Boron Derivatives;Inhibitors;Intermediates & Fine Chemicals;Pepetides;Apis;Inhibitor;Final material;API;peptides;醫(yī)藥中間體;抗腫瘤類藥物及免疫抑制劑;蛋白酶;抗瘧疾藥物;抗腫瘤，冷藏存儲;分析試劑標準品;藥物雜質(zhì)及中間體;材料中間體及助劑;原料;雜質(zhì)對照品;標準品;原料藥-API;無機鹽;其他化工產(chǎn)品;原料藥及中間體;日用化學品;科研原料;化學試劑;對照品;Pharmaceuticals;ProteasomeInhibitors
Mol文件	179324-69-7.mol
結(jié)構(gòu)式

硼替佐米 性質(zhì)

硼替佐米 用途與合成方法

骨髓瘤靶向藥物

硼替佐米是一種針對骨髓瘤的新型靶向藥物，該藥物的發(fā)現(xiàn)獲得醫(yī)藥界廣泛關(guān)注，其作用機理獲得2004年度諾貝爾化學獎，2006年獲制藥界最高榮譽——國際蓋倫獎（Prix Galien），被譽為“腫瘤治療的革命，多發(fā)性骨髓瘤治療的重大進步”。
在硼替佐米問世之前，多發(fā)性骨髓瘤是該類疾病患者的夢魘。硼替佐米作為骨髓瘤的突破性藥物，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)在以下方面：
1. 起效快，僅需約1個月即可起效；
2. 療效顯著，聯(lián)合用藥，緩解率可達80%以上，完全緩解率到30%~40%。發(fā)表在2017年《柳葉刀》的SWO S0777研究顯示，硼替佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松（BRD）方案比來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD）方案，患者中位生存期延長了11個月，BRD方案組患者中位生存期達75個月；
3. 安全性高，可應用于腎功能不全患甚至腎衰患者，療效與腎功能正常患者相當，并且能夠逆轉(zhuǎn)腎功能；
4. 以硼替佐米為基礎的誘導治療能夠顯著增加干細胞采集量，并且顯著加快干細胞采集速度。

多項國際臨床研究證明，含有硼替佐米的方案的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，能夠顯著提高患者的完全緩解率、延長患者生存期、改善生存質(zhì)量。硼替佐米貫穿骨髓瘤的誘導、鞏固、維持全程治療，業(yè)也已成為成為治療骨髓瘤的首選一線治療方案。

用途

硼替佐米是首個被美國FDA批準用于多發(fā)性骨髓瘤（一種血液癌癥）的蛋白酶體抑制劑。 可逆的26S蛋白酶體抑制劑，一種桶形多蛋白顆粒，存在于所有真核細胞的細胞核和胞漿中。 靶向泛素-蛋白酶體途徑。

惡性腫瘤治療藥物

保特佐米又稱硼替佐米，是一種造血系統(tǒng)惡性腫瘤治療藥物，外觀為白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于二甲基亞砜，乙醇，難溶于水溶液，本品屬哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細胞內(nèi)濃度中起到重要作用，以維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細胞內(nèi)多級信號串聯(lián)，這種對正常的細胞內(nèi)環(huán)境的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗證明保特佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長，適用于多發(fā)性骨髓瘤者的治療。

上市情況

硼替佐米于2003年5月獲得美國FDA快速審批上市，批準適應癥為多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。
硼替佐米是第一個被美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市的蛋白酶體抑制劑，通過和 β5 亞基可逆結(jié)合抑制 20S 蛋白酶體 CT- L 活性。
硼替佐米由千禧制藥（后被武田收購）研制開發(fā)上市，目前美國市場的銷售由日本武田負責，美國之外由強生制藥進行銷售。
硼替佐米于2006年獲批進入中國，商品名為“萬珂”，劑型為粉針劑，規(guī)格有1.0mg、3.5mg兩種。
硼替佐米不能口服，需要頻繁給藥來維持體內(nèi)蛋白酶體抑制作用，而且多數(shù)腫瘤表現(xiàn)出固有耐藥性，對它敏感的腫瘤最終也獲得耐藥性，對實體瘤治療效果差。
隨著硼替佐米在骨髓瘤治療中基礎用藥地位的逐步確立，該藥臨床應用迅速擴大，2016年全球銷售額達25億美元，并連續(xù)數(shù)年位列全球抗腫瘤品牌藥銷售TOP 10榜單，是名副其實的重磅炸彈級藥物。2017年7月之前，進口硼替佐米在國內(nèi)3.5mg每支單價高達1.3萬元人民幣，每周期（21天）患者用藥4支，周期費用高達5萬元，大大限制了國內(nèi)患者的使用。2017年7月，人社部發(fā)布《關(guān)于將36種藥品納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》，將硼替佐米等36種藥品納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》，進口硼替佐米醫(yī)保支付保準為3.5mg每支6116元人民幣，降價一半以上，提高了患者的可及性。該通知明確，談判藥物仿制藥也屬于醫(yī)保范疇。

不良反應

最常見的不良反應有惡心、疲勞、腹瀉、便秘、血小板減少、發(fā)熱、嘔吐及厭食。禁用于有嚴重肝臟損害或?qū)ε鹛孀裘?、硼或甘露醇過敏的患者。

適應癥

硼替佐米是第一個應用于臨床的蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體存在于所有真核細胞中，降解細胞內(nèi)超過80%的蛋白質(zhì)。其可可逆性地抑制蛋白酶體的功能，從而抑制蛋白的降解，導致蛋白堆積，細胞凋亡。由于多發(fā)性骨髓瘤(MM)不斷復制和分泌骨髓瘤蛋白，因此比正常細胞對蛋白酶體更敏感，可用作MM和套細胞淋巴瘤的第二線治療用藥。

生物活性

Bortezomib (PS-341, LDP-341, MLM341, NSC 681239)是有效的蛋白酶抑制劑，Ki為0.6 nM。它對腫瘤細胞表現(xiàn)出良好的選擇性。Bortezomib (PS-341) 可抑制 NF-κB 并誘導 ERK 的磷酸化從而抑制cathepsin B并在卵巢癌和其他固體腫瘤中抑制自噬的催化過程。

靶點

體外研究

Bortezomib，一種硼酸二肽，是一種26S蛋白酶體的高選擇性可逆抑制劑，其作用于錯誤折疊蛋白的降解，并且對細胞周期的調(diào)控是必要的。暴露于Bortezomib能夠穩(wěn)定p21，p27，和p53，以及促凋亡Bid和Bax蛋白，微囊蛋白-1，和抑制劑κB-α，這防止了核因子κB誘導的細胞存活途徑的激活。Bortezomib也會促進促凋亡c-Jun-NH2末端激酶，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的激活。這些細胞蛋白水平的改變導致對增殖，遷移的抑制，和癌細胞凋亡的促進。 Bortezomib能夠滲透到細胞，并抑制蛋白酶體介導的細胞內(nèi)長壽蛋白水解，抑制50%蛋白質(zhì)水解的濃度為～0.1 μM。Bortezomib對衍生自美國國家癌癥研究所(NCI)多重人類腫瘤的一組60個癌細胞系的IC50值為7 nM。PC-3細胞用Bortezomib (100 nM)處理8小時導致細胞積聚在G2-M期，相應的G1期細胞數(shù)量減少。Bortezomib在24和48小時殺死PC-3細胞，IC50分別為100和20 nM。Bortezomib治療16-24小時后誘導細胞核縮合。Bortezomib在低至100 nM濃度下以時間依賴的方式導致PARP裂解，在處理24小時后產(chǎn)生效果。

體內(nèi)研究

Bortezomib單一用藥的抗癌作用已在多發(fā)性骨髓瘤的異種移植模型，成人白血病，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，頭頸癌，和結(jié)腸癌，以及在黑色素瘤中得到證實。在Lewis肺癌模型中，口服bortezomib (1.0 mg/ kg，每天)，服用18天引起腫瘤生長延遲，并減少轉(zhuǎn)移數(shù)量。Bortezomib單一用藥， 高達5 mg/kg劑量時顯著降低乳腺癌細胞的存活率。在前列腺癌小鼠異種移植模型中，Bortezomib (1.0 mg/kg，每周一次)用藥4周減少60%腫瘤生長。1.0 mg/kg Bortezomib給藥4周導致胰腺癌小鼠異種移植物生長減少72%或84%，并導致腫瘤細胞凋亡增加。1.0 mg/kg Bortezomib顯著抑制人漿細胞瘤異種移植物生長，增加腫瘤細胞凋亡和總存活率，并減少腫瘤血管生成。

安全信息

MSDS信息

硼替佐米 價格(試劑級)

硼替佐米 上下游產(chǎn)品信息

下游產(chǎn)品

硼替佐米雜質(zhì)2(SR異構(gòu)體,EP雜質(zhì)E)