厄他培南側(cè)鏈

背景及概述藥理作用臨床評(píng)價(jià)合成路線(xiàn)含量測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)用適應(yīng)癥規(guī)格用法用量不良反應(yīng)藥物相互作用注意事項(xiàng)孕婦及哺乳期婦女用藥兒童用藥老年患者用藥主要參考資料 專(zhuān)題

中文名稱(chēng)	厄他培南側(cè)鏈
中文同義詞	3-[[[(2S, 4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧基)羰基-2-吡咯烷基]羰基]氨基苯甲酸;厄他培南側(cè)鏈1;爾它培南側(cè)鏈;N-保護(hù)物;艾他培南側(cè)鏈;厄他培南側(cè)鏈 I;爾他培南側(cè)鏈;3-[[(2S,4S)-4-巰基-1-對(duì)硝基芐氧羰基-2-吡咯烷基]甲?；鵠 氨基苯甲酸
英文名稱(chēng)	3-[[[(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]benzoic acid
英文同義詞	3-([[(2S,4S)-4-Mercapto-1-((4-nitrobenzyloxy)carbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]aMino)benzoic acid;The Sidechain of Ertapenem;2-[(3-carboxyanilino)-oxomethyl]-4-mercapto-4-nitro-2-(phenylmethyl)-1-pyrrolidinecarboxylate;Ertaipenem side chain;Ertapenem side chain, Side chain for Ertapenem;Ertapenem side chains;[(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]benzoic acid;Side Train of Ertapenem
CAS號(hào)	202467-69-4
分子式	C20H19N3O7S
分子量	445.45
EINECS號(hào)	606-474-0
相關(guān)類(lèi)別	醫(yī)藥中間體;中間體;醫(yī)藥原料;合成材料中間體;化工原料;厄他培南雜質(zhì);原料藥
Mol文件	202467-69-4.mol
結(jié)構(gòu)式

厄他培南側(cè)鏈 性質(zhì)

厄他培南側(cè)鏈 用途與合成方法

背景及概述

碳青霉類(lèi)抗生素是新型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。按抗菌譜分為3型。第1型：廣譜碳青霉烯類(lèi)，對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的抗菌活性有限，如厄他培南，適用于社區(qū)獲得性感染。第2型：廣譜且對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有抗菌活性，如亞胺培南和美羅培南，適用于醫(yī)院內(nèi)獲得性感染。第3型：對(duì)耐藥葡萄球菌有臨床抗菌活性，目前尚未上市。碳青霉類(lèi)抗生素可以有效地用于細(xì)菌多重耐藥引起的中重度感染，被認(rèn)為是人類(lèi)抗感染的重要防線(xiàn)。隨著細(xì)菌耐藥問(wèn)題的越來(lái)越嚴(yán)峻，人們對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的關(guān)注度越來(lái)越高。在已上市的培南品種中，厄他培南是非常有特色的一個(gè)，由于結(jié)構(gòu)中的苯甲酸結(jié)構(gòu)，具有較長(zhǎng)的血漿半衰期，使其成為結(jié)構(gòu)新穎、非胃腸道給藥、長(zhǎng)效、對(duì)DHP-1穩(wěn)定的新型廣譜碳青霉烯抗生素。
厄他培南鈉（ertapenem）化學(xué)名為(1R, 5S, 6S, 8R, 2S*, 4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸單鈉鹽，由默克公司開(kāi)發(fā)，分別于2001年11月和2002年4月在美國(guó)和歐洲上市，后相繼在英國(guó)、愛(ài)爾蘭，以色列和菲律賓上市，2005年在中國(guó)上市。本品具有良好的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，半衰期長(zhǎng)，每日用藥1次便可獲得滿(mǎn)意的效果，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的抗菌活性，對(duì)于耐頭孢的ESBLs或AmpC和耐青霉素的肺炎鏈球菌均有很強(qiáng)的抗菌活性，已經(jīng)獲準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染社區(qū)獲得性肺炎復(fù)雜性皮膚組織感染復(fù)雜性尿路感染和婦科感染等，并可用于3個(gè)月以上的幼兒，因此具有巨大的市場(chǎng)潛力。

藥理作用

本品在體外可有效對(duì)抗多種革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌。本品通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而產(chǎn)生殺菌活性，由本品與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合介導(dǎo)。本品對(duì)大腸桿菌PBPs 1a、1b、2、3、4和5有很強(qiáng)的親和力，首選PBPs 2和3。

臨床評(píng)價(jià)

• 并發(fā)的腹腔內(nèi)感染

一項(xiàng)有665例局限性并發(fā)的闌尾炎及并發(fā)的其他腹腔內(nèi)感染（包括結(jié)腸、小腸和膽道感染及廣泛性腹膜炎）患者參加的研究中，比較了本品（一日1次，每次1g，靜脈滴注）和哌拉西林/三唑巴坦（每6h靜脈滴注 3.375g）、連用5～14 d的療效。治療4～6 周，在微生物學(xué)可評(píng)價(jià)人群中的綜合臨床和微生物學(xué)治愈率，本品組為83.6%（163例/ 195例），哌拉西林/三唑巴坦組為80.4% （152例/189例）。

• 并發(fā)的皮膚和皮膚組織感染

一項(xiàng)有540例包括深部軟組織膿腫、創(chuàng)傷后傷口感染和有膿液流出蜂窩組織炎患者參加的研究中，比較了本品（一日1次，每次 1g，靜脈滴注）和哌拉西林/三唑巴坦（每6h 靜脈滴注3.375g）、連用7～14 d的療效。治療10～21 d的臨床治愈率本品組為83.9% （141例/168例），哌拉西林/三唑巴坦組為 85.3%（145例/170例）。

• 社區(qū)獲得性肺炎

兩項(xiàng)臨床研究在總共866例患者中比較了本品（一日1次，每次1g，腸胃外給藥）用于治療成人社區(qū)獲得性肺炎的療效。兩種方案都允許轉(zhuǎn)用口服阿莫西林/克拉維酸鹽，治療10～14 d（腸胃外給藥和口服）。一項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是在臨床可評(píng)價(jià)人群中的臨床治愈率，治療7～14 d，本品組為92.3%（168例 /182例）、頭孢曲松組91.0%（183例/201 例）。另一項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是在微生物學(xué)可評(píng)價(jià)人群中的臨床治愈率，治療7～14 d，本品組為91%（91例/100例）、頭孢曲松組 91.8%（45例/49例）。

• 并發(fā)的尿路感染（包括腎孟腎炎）

有850例患者參加的兩項(xiàng)臨床研究中，比較了本品（一日1次，每次1g，腸胃外給藥）和頭孢曲松（一日1次，每次1g，腸胃外給藥）用于治療成人并發(fā)的尿路感染（包括腎孟腎炎）的療效。兩種方案都允許轉(zhuǎn)用口服環(huán)丙沙星（一日2次，每次500 mg），治療時(shí)間為10～14 d（腸胃外給藥和口服）。治療5～9 d的微生物學(xué)治愈率本品組為89.5%（229例 /256例），頭孢曲松組為91.1%（204例/224 例）。

• 急性骨盆感染（包括子宮肌內(nèi)膜炎、流產(chǎn)感染和婦產(chǎn)科術(shù)后感染）

在一項(xiàng)有412例患者參加的研究中，比較了本品（一日1次，每次1g，靜脈滴注）和哌拉西林/三唑巴坦（每6h靜脈滴注3.375g）、連用3～10d的療效，包括350例產(chǎn)后感染患者和45例流產(chǎn)感染患者。治療2～4周，在臨床可評(píng)價(jià)人群中的臨床治愈率本品組為 93.9%（153例/163例）、哌拉西林/三唑巴坦組為91.5%（140例/153例）。

合成路線(xiàn)

方法1：以4R-[4a，5b，6b( R*)]-3-二苯基磷酰氧基-6-(1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯( MAP) 和3-[(2S，4S) -4-巰基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸鹽酸鹽（厄他培南側(cè)鏈）為起始原料，經(jīng)縮合，氫化得厄他培南鈉。工藝總收率67%，純度99.3% ，本工藝操作簡(jiǎn)單，收率高，純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體反應(yīng)過(guò)程如下：
 
方法2：以L(fǎng)-PNZ-羥脯為原料采用“一鍋煮”工藝，通過(guò)硫內(nèi)酯中間體制備厄他培南側(cè)鏈，再經(jīng)縮合、脫保護(hù)成鹽合成目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物及中間體經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜和質(zhì)譜確證化學(xué)結(jié)構(gòu)，厄他培南放大工藝總收率40%（以MAP計(jì)），純度99.2%，該合成工藝為中試規(guī)模，收率高，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。具體反應(yīng)過(guò)程如下：   

含量測(cè)定

一種反相高效液相色譜梯度洗脫法測(cè)定厄他培南鈉含量及有關(guān)物質(zhì)的方法：采用Inertsil ODS C18柱（250mm×4.6mm，5μm），0.01mol/L乙酸銨溶液為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，梯度洗脫，流速為1.0mL/min，柱溫25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。結(jié)果顯示厄他培南在0.17~0.87mg/mL范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，r=0.9997，最低檢測(cè)濃度為17ng/mL，噁嗪酮、Promaba、開(kāi)環(huán)降解物和二聚物等有關(guān)物質(zhì)在該色譜條件下均分離良好。因此，本法重現(xiàn)性好，專(zhuān)屬性強(qiáng)，可用于測(cè)定厄他培南鈉的含量和有關(guān)物質(zhì)。

藥代動(dòng)力學(xué)

本品1g肌肉注射后幾乎完全吸收，約 2.3 h后達(dá)血藥峰值，平均生物利用度約為 90%。本品的主要代謝物為β-內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)生的無(wú)活性開(kāi)環(huán)衍生物。本品主要經(jīng)由腎臟消除。健康年輕成人的平均血漿半衰期約為4h，血漿清除率約為1.8 L/h。健康年輕成人接受本品1g靜脈注射后，約80%隨尿液排泄，其中約38%為原型藥物，37%為開(kāi)環(huán)代謝物。

應(yīng)用

厄他培南側(cè)鏈Ⅱ的化學(xué)名3-[(2S,4S)-4-巰基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸鹽酸鹽。厄他培南(Ertapenem，MK-0826，L-749，商品名Invanztm)為美國(guó)Merck公司研發(fā)的新型廣譜長(zhǎng)效1β-甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素，分別于2001年11月與2002年4月在美國(guó)和歐洲上市。本品具有良好的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性與陰性需氧菌和厭氧菌都有顯著作用。厄他培南側(cè)鏈Ⅱ?yàn)槎蛩嗄厦摫Ｗo(hù)基側(cè)鏈。

適應(yīng)癥

本品適用于治療成人的多種細(xì)菌感染，包括腹內(nèi)感染、皮膚和皮膚組織感染、尿路感染、婦產(chǎn)科感染及肺炎。

規(guī)格

凍干粉針劑，每瓶含本品 1.046 g（相當(dāng)于厄他培南1 g）。

用法用量

成人推薦劑量為一日1次，每次1g。本品可靜脈滴注給藥，最多14 d；或肌肉注射給藥，最多7d。靜脈滴注時(shí)，應(yīng)在30 min內(nèi)輸完。

不良反應(yīng)

臨床研究包括1954例用本品治療的患者。報(bào)告的多數(shù)不良反應(yīng)均為輕至中度，因不良反應(yīng)而停藥的停藥率為4.7%。不良反應(yīng)的總發(fā)生率為1.0%。本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉（5.5%）、滴注靜脈并發(fā)癥（3.7%）、惡心（3.1%）、頭痛（2.2%）、婦女陰道炎（2.1%）、靜脈炎/血栓性靜脈炎（1.3%） 和嘔吐（1.1%）。

藥物相互作用

1.本品與丙磺舒（每6h口服500 mg）合用可降低本品的腎清除率。
2.厄他培南對(duì)P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛或長(zhǎng)春堿的運(yùn)轉(zhuǎn)沒(méi)有抑制作用，且厄他培南也不是P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)的底物。

注意事項(xiàng)

1. 已知對(duì)本品任何成分、同類(lèi)其他藥物或?qū)Ζ?內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏的患者禁用。
2. 因本品肌肉注射給藥時(shí)以鹽酸利多卡因?yàn)橄♂寗?，已知?duì)酰胺類(lèi)局麻藥過(guò)敏的患者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1. 孕婦體內(nèi)安全性試驗(yàn)尚未研究，但只有當(dāng)潛在的益處大于對(duì)母親及胎兒的危險(xiǎn)時(shí)才可在妊娠期間使用。
2. 厄他培南鈉能分泌到乳汁中，哺乳期婦女使用時(shí)應(yīng)注意。

兒童用藥

兒童體內(nèi)的安全性和療效尚不明確，使用時(shí)應(yīng)注意。

老年患者用藥

在老年患者體內(nèi)的療效和安全性與年輕患者相當(dāng)。

主要參考資料

[1] 郭樹(shù)棟等. 厄他培南鈉的合成. 藥學(xué)研究.2013,32(7):425-426.
[2] 史穎等. 厄他培南鈉的合成研究. 中國(guó)抗生素雜志.2011,36(7):519-522.
[3] 張慶憲 主編.常用新藥精匯手冊(cè).鄭州：河南科學(xué)技術(shù)出版社.2009.第43頁(yè).
[4] 鄒栩,湯衛(wèi)國(guó) 主編.1996-2004世界上市新藥.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社.
[5] 史穎等. 反相高效液相色譜梯度洗脫法測(cè)定厄他培南鈉的含量和有關(guān)物質(zhì). 中國(guó)抗生素雜志.2012,37(10):776-778.
[6] 注射用厄他培南鈉說(shuō)明書(shū).

安全信息

MSDS信息

厄他培南側(cè)鏈 上下游產(chǎn)品信息

上游原料

美羅培南雜質(zhì)26多尼培南中間體3氯甲酸對(duì)硝基芐酯間氨基苯甲酸L-羥基脯氨酸