胸腺五肽

簡(jiǎn)介作用機(jī)制生理功能藥理作用制備方法用途藥物說明 用途與合成方法 MSDS 胸腺五肽價(jià)格(試劑級(jí)) 上下游產(chǎn)品信息 專題

中文名稱	胸腺五肽
中文同義詞	剎莫潘汀;胸腺五肽 69558-55-0;胸腺五肽 THYMOPENTIN;胸腺五肽,97%;西布新曲明;新陽堿金陽堿;胸腺生成素;THYMOPENTIN肽
英文名稱	Thymopentin
英文同義詞	Thyopentin;Thymopent njection;32-36-Thymopoietin;L-Arg-L-Lys-L-Asp-L-Val-L-Tyr-OH;Thymopoietin II-(32-36);ThyMopentin for Injection;TP-5;THYMOPENTIN
CAS號(hào)	69558-55-0
分子式	C30H49N9O9
分子量	679.77
EINECS號(hào)	811-641-8
相關(guān)類別	多肽及蛋白質(zhì)類;生物制藥;其他激素和活性肽;標(biāo)準(zhǔn)品;蛋白質(zhì)/多肽;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;醫(yī)藥原料;多肽;中藥對(duì)照品;生化試劑;醫(yī)藥中間體;中間體;Amino Acid Derivatives;Peptide;生物化學(xué)品;IMMUNOX;原料藥;植物提取物;小分子抑制劑;Inhibitors;對(duì)照品-中藥對(duì)照品;標(biāo)準(zhǔn)品 -中藥標(biāo)準(zhǔn)品;醫(yī)藥原料藥;生化試劑-蛋白質(zhì);藥物多肽;肽類;試劑盒-Elisa試劑盒;通用生化試劑-蛋白質(zhì);原料
Mol文件	69558-55-0.mol
結(jié)構(gòu)式

胸腺五肽 性質(zhì)

胸腺五肽 用途與合成方法

簡(jiǎn)介

胸腺五肽簡(jiǎn)稱TP5，其英文名為Thymopentin，是一種人工合成的免疫調(diào)節(jié)五肽，是非常重要的免疫促進(jìn)類活性多肽藥物，能夠顯著提高人的免疫力，幫助人類有效的抵抗多種疾病，同時(shí)對(duì)多種疾病都有顯著而確切的療效，市場(chǎng)前景廣闊，具有很好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

作用機(jī)制

胸腺五肽具有誘導(dǎo)和促進(jìn)T淋巴及其亞群分化、成熟和活化的功能，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的比例，使CD4+/CD8+趨于正常；調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用，能促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細(xì)胞成熟，增加T細(xì)胞在各種抗原或致有絲分裂原激活后各種淋巴因子(如：α、γ干擾素，白介素2或白介素3)的分泌，增加T細(xì)胞上淋巴因子受體的水平。它同時(shí)通過對(duì)T輔助細(xì)胞的激活作用來增強(qiáng)淋巴細(xì)胞反應(yīng)。此外，它可能影響NK前體細(xì)胞的趨化，該前體細(xì)胞在暴露于干擾素后變得更有細(xì)胞毒性，有利于發(fā)揮其治療作用。此外，胸腺五肽能增強(qiáng)人體抗輻射的能力。因此，它具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用。

生理功能

胸腺五肽具有與胸腺素相同的調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，可誘導(dǎo)前T淋巴細(xì)胞分化、成熟，調(diào)節(jié)成熟T淋巴細(xì)胞的免疫活性。對(duì)多種免疫失調(diào)，如先天無胸腺、胸腺切除、老年胸腺萎縮性功能減退、感染、腫瘤以及自身免疫性疾病中因不同T淋巴細(xì)胞亞群的比例和功能改變而引起的免疫功能低下等，本藥都有使免疫反應(yīng)趨向正常的調(diào)節(jié)作用。

藥理作用

胸腺生成素(thymopoietin)是存在于胸腺組織中的內(nèi)源性多肽, 含49個(gè)氨基酸, 具有促進(jìn)胸腺和外周T細(xì)胞分化, 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等生物活性。由胸腺生成素活性中心的32 ～ 36位氨基酸構(gòu)成的胸腺五肽(thymopentin, TP5)雖僅含5個(gè)氨基酸殘基, 卻可有效保持胸腺生成素的生物活性。自1985年在意大利以商品名Timunox上市以來, TP5即作為免疫調(diào)節(jié)劑, 在臨床用于包括慢性乙型肝炎、艾滋病、嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(severeacuterespiratorysyndrome, SARS)等疾病的治療與預(yù)防。
【藥理作用】
1.誘導(dǎo)和促進(jìn)T細(xì)胞分化、成熟。
2.調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例使CD4/CD8趨于正常。
3.增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能。
4.增強(qiáng)紅細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能。
5.提高自然殺傷細(xì)胞 (NK) 的活力。
6.提高白介素-2 (IL-2) 的產(chǎn)生水平與受體表達(dá)水平。
7.增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞γ-干擾素的產(chǎn)生。
8.增強(qiáng)血清中SOD活性。

制備方法

TP-5的制備方法主要有液相合成法和固相合成法兩種。
1.TP-5的液相合成：
(1)采用Boc(叔丁氧羰基)和Fmoc(9 -芴甲氧羰基)策略相結(jié)合的液相方法合成TP-5:保護(hù)氨基酸原料分別為:HCl·H-Tyr(Bzl)-OBzl、Boc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Arg(Pbf)-OH, 縮合試劑為BOP-HOBt, 縮合時(shí)間2 h, 反應(yīng)溶劑為三氯甲烷, 堿中和試劑采用N-甲基嗎啉(NMM)。最后保護(hù)基的脫除系統(tǒng)采用三氟甲磺酸/三氟醋酸(TFMSA/TFA)+苯甲硫醚, 0 ℃反應(yīng)2 h。
(2)采用Boc氨基保護(hù)策略和碳鏈逐步增長(zhǎng)法液相合成TP-5：氨基采用Boc-HCl/二噁烷保護(hù)系統(tǒng), DCC-HOBt縮合得到全保護(hù)的Boc-Arg(Tos)-Lys(Z)-Asp(OBz1)-Val-Tyr(Bz1)-OMe, 皂化后, 采用TFA/TFMSA+苯甲醚、茴香硫醚和鄰甲基苯酚, 室溫反應(yīng)1h, 脫除側(cè)鏈得白色結(jié)晶, 純化后總收率30%。
(3)采用液相最小保護(hù)策略逐步合成TP-5：氨基酸保護(hù)策略為:HC1· Tyr-OMe、Boc-Val-OH、Boc-Asp(OBz1)-OH、Boc-Lys(2C1Z)-OH、Z-Arg-OH, DCC-HOBt縮合形成二肽、三肽和四肽, HBTU縮合形成保護(hù)五肽, 最后采用Pd/C氫解脫除側(cè)鏈保護(hù)得到目的產(chǎn)物。在不發(fā)生較大副反應(yīng)的前提下, 側(cè)鏈功能基盡量不采取保護(hù), 可以避免HF的強(qiáng)酸裂解, 條件比較溫和, 更適合于產(chǎn)業(yè)化。
2.TP-5 的固相合成
固相法主要有Boc/Bzl和Fmoc/OtBu兩種合成保護(hù)策略。
(1)Boc固相合成法:Boc合成法的主要策略是采用TFA可脫除的Boc為α-氨基保護(hù)基, 側(cè)鏈保護(hù)采用芐醇類。合成時(shí)將一個(gè)Boc-氨基酸衍生物共價(jià)交聯(lián)到Merrifield或MBHA樹脂上, 用TFA脫除Boc,用三乙胺中和游離的氨基末端, 然后通過DCC活化、偶聯(lián)下一個(gè)氨基酸, 最終脫保護(hù)多采用HF法或TFMSA法。
(2)Fmoc固相合成法:Fmoc法與Boc法的根本區(qū)別在于采用了堿可脫除的Fmoc為α-氨基的保護(hù)基, 側(cè)鏈的保護(hù)采用TFA可脫除的叔丁氧基等,樹脂采用90%TFA可切除的對(duì)烷氧芐醇型樹脂和1%TFA可切除的二烷氧芐醇型樹脂, 最終的脫保護(hù)避免了強(qiáng)酸處理。Fmoc作為氨基保護(hù)基的優(yōu)點(diǎn)在于其對(duì)酸穩(wěn)定, 用TFA等試劑處理不受影響, 僅需用溫和的堿處理, 通過β 2消除反應(yīng)即可脫去, 不需用三級(jí)胺中和, 且Fmoc基團(tuán)有特征性紫外吸收, 易于檢測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行, 給自動(dòng)化合成帶來方便。但Fmoc保護(hù)的氨基酸價(jià)格昂貴, 合成成本也相應(yīng)較高。在TP-5的Fmoc固相合成中, 采用Wang樹脂,DMF為溶劑, DIC-HOBt縮合, 側(cè)鏈保護(hù)策略為:Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。

用途

1.用于18歲以上的慢性乙型肝炎患者。
2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T淋巴細(xì)胞缺陷病。
3.某些自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)。
4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病。
5.腫瘤的輔助治療。
有關(guān)胸腺五肽的藥理作用、用途等、制備方法、藥物說明是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2016-04-25）

藥物說明

【用法用量】
1.皮下注射
(1)原發(fā)性免疫缺陷：開始時(shí)一日0.5～1mg/kg，連續(xù)2周；維持量為一次0.5～1mg/kg，一周2～3次。
(2)繼發(fā)性免疫缺陷：一次50mg，每周3次，連續(xù)3～6周。
2.肌肉注射
(1)原發(fā)性免疫缺陷：開始時(shí)一日0.5～1mg/kg，連續(xù)2周；維持量為一次0.5～1mg/kg，一周2～3次。
(2)改善惡性腫瘤患者的免疫功能低下：與放療、化療同時(shí)使用，一日1次，一次1mg/kg，28日為一療程。
【不良反應(yīng)】
1.本藥耐受性良好，個(gè)別可見惡心、發(fā)熱、頭暈、胸悶、無力等不良反應(yīng)，少數(shù)患者偶有嗜睡感。
2.慢性乙型肝炎患者使用時(shí)可能ALT水平短暫上升，如無肝衰竭預(yù)兆出現(xiàn)，仍可繼續(xù)使用本品。
【禁忌】
1.對(duì)本品有過敏反應(yīng)者或器官移植者禁用。
2.已使用免疫抑制治療的患者(如器官移植者)禁用。
【注意事項(xiàng)】
1.本品通過增強(qiáng)患者的免疫功能而發(fā)揮治療作用，故對(duì)正在接受免疫抑制治療的患者(例如器官移植受者)不應(yīng)使用本品，除非治療帶來的裨益明顯大于危險(xiǎn)性。
2.治療期間應(yīng)定期檢查肝功能。
3.目前尚不知道本藥是否對(duì)胚胎有傷害，或是否影響生育能力。故本藥只能在十分必要時(shí)才給孕婦使用。目前盡管未證實(shí)本品經(jīng)人乳排出，但用于哺乳期婦女仍應(yīng)特別慎重。
4.在18歲以下患者，本藥的安全性和有效性尚未確立。
5.目前尚無任何關(guān)于人體過量(治療或意外)的報(bào)道。動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)顯示在10mg/kg劑量以下(目前研究所用最大量)沒有任何副反應(yīng)發(fā)生。
【藥物相互作用】
1.本品與許多常用藥物合并使用，其中包括干擾素、消炎藥、抗生素、激素、鎮(zhèn)痛藥、降壓藥、利尿藥、治療心血管疾病的藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、避孕藥，沒有任何干擾現(xiàn)象出現(xiàn)。
2.本品與干擾素合用，對(duì)于改善免疫機(jī)能有協(xié)同作用。

化學(xué)性質(zhì) 

TP是從小牛胸腺提取的一種多肽，發(fā)現(xiàn)兩種相似的類型：胸腺生成素-I (TP-I)和胸腺生成素-II(TP-II)。TP-II為49肽，由13種氨基酸組成。TP-I和TP-II的結(jié)構(gòu)差異是TP-II肽鏈上絲1和蘇43改變?yōu)門P-I的甘1和組43。精32-酪36的五肽在體內(nèi)外均顯示出TP-II的T細(xì)胞分化活性。49個(gè)氨基酸中5個(gè)有生理活性，現(xiàn)已人工合成精 賴天胺纈酪5肽，即胸腺噴丁(timopentin)，并用于臨床。
另外，從牛脾中分離的脾臟素(splenin)與TP-II相似，所以稱為TP-III。人工合成的TP-II的5肽暫稱為胸腺合成素(TPe)，合成的TP-III的5肽暫稱為脾臟合成素(SPe)。TP-II和TPe作用于神經(jīng)肌肉傳遞，誘導(dǎo)T細(xì)胞前體細(xì)胞的體外分化，同時(shí)抑制B細(xì)胞的分化。TP-III和SPe則可誘導(dǎo)T、B細(xì)胞前體細(xì)胞的分化。泛激素(Ubiquitin)由74個(gè)氨基酸殘基組成，可誘導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞分化，廣泛存在于動(dòng)物組織(含胸腺)和植物、菌類細(xì)胞中，與免疫功能有關(guān)。

用途 

具免疫激活作用，促進(jìn)T細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，治療重癥肌無力癥。
不良反應(yīng)和禁忌：偶見皮膚瘙癢、皮疹、眼眶周圍水腫、用藥局部疼痛、紅斑性損害，嚴(yán)重為白細(xì)胞減少。

用途 

免抑功能增強(qiáng)劑，用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷癥

生產(chǎn)方法 

胸腺生成素-II的制備。
原料處理、濃縮 以小牛胸腺為原料，加入0.1mol/L NH4HCO3，攪勻提取，得堿性蛋白液，加熱至70℃除去變性雜蛋白，去除沉淀，將上清液濃縮。
小牛胸腺[0.1 mol/L NH4HCO3]→堿性蛋白液[70℃, 去雜蛋白]→[濃縮]濃縮液
分離、層析、精制 經(jīng)SephadexG-50和羥基磷石灰柱層析，分離，再經(jīng)QAE-Sephadex柱層析，精制，即得胸腺生成素-II
濃縮液[Sephadex G-50]→[羥基磷石灰柱]層析液[QAE-Sephadex 柱]→胸腺生成素-II
胸腺生成素-II的提取
原料處理、超過濾、離心 以新鮮牛脾為原料，加入0.1 mol/L NH4HCO3，勻漿提取，得堿性可溶性蛋白。用H10×100超過濾，將濾液濃縮，水浴加熱至70℃，離心15 min，留上清液。
新鮮牛脾[0.1 mol/L NH4HCO3]→堿性蛋白液[超過濾，濃縮]→[70℃，離心15min]上清液
過柱純化 取上清液調(diào)節(jié)pH為5.2，加入陽離子交換樹脂(50 mg/ml)，攪拌，過濾，再將濾液調(diào)節(jié)pH為9.5，加入陽離子交換樹脂(50mg/m1)，攪拌，過濾，得濾液。
上清液[pH5.2, 陽離子柱]→濾液[pH9.5, 陽離子柱]→濾液
凝膠濾過、純化 濾液經(jīng)Sephadex G-75凝膠過濾，得活性TP和泛激素，再經(jīng)陰離子交換樹脂層析(NH4HCO3, 離子強(qiáng)度變化0.1-0.8mol/L)，得 TP-III、雜蛋白和泛激素。
濾液[Sephadex G-75凝膠過濾]→活性TP和泛激素[陰離子樹脂層析]→得TP-III、雜蛋白和泛激素。

安全信息

MSDS信息

胸腺五肽 價(jià)格(試劑級(jí))

胸腺五肽 上下游產(chǎn)品信息

上游原料

陽離子交換樹脂陰離子交換樹脂葡聚糖凝膠